Os aspectos genéticos da leucemia: uma descrição da síndrome leucêmica promielocitica aguda.

Introdução

A Leucemia é um tipo de câncer que afeta o sangue, como os glóbulos vermelhos (hemácias ou eritrócitos), que são responsáveis por transportar o oxigênio e os glóbulos brancos (leucócitos), cuja função é produzir anticorpos (INCA, 2018).

A medula óssea é o local de fabricação dessas células sanguíneas e ocupa a cavidade dos ossos, sendo popularmente conhecida por tutano. Na leucemia, uma célula sanguínea que ainda não atingiu a maturidade sofre uma mutação genética que a transforma em uma célula cancerosa. Essa célula anormal não funciona de forma adequada, multiplica-se mais rápido e morre menos do que as células normais. Dessa forma, as células sanguíneas saudáveis da medula óssea vão sendo substituídas por células anormais cancerosas (INCA, 2018).

Existem mais de 12 (doze) tipos de leucemia e elas podem ser agrupadas com base na velocidade em que a doença evolui e torna-se grave. São elas: crônica (quando se agrava lentamente) e aguda (quando piora de maneira rápida). Na crônica, as células leucêmicas ainda conseguem fazer algum trabalho dos glóbulos brancos normais, ela pode ser diagnosticada através de exames de sangue de rotina e quando surgem, os sintomas são brandos, agravando-se gradualmente. Já na aguda, as células leucêmicas não podem fazer nenhum trabalho das células sanguíneas normais, as células crescem de maneira rápida e a doença agrava-se num curto intervalo de tempo (INCA, 2018).

As leucemias também podem ser agrupadas baseando-se nos tipos de glóbulos branco que elas afetam: linfoides ou mieloides. As que afetam as células linfoides são chamadas de linfoide, linfocítica ou linfoblástica. A leucemia que afeta as células mieloides são chamadas mieloide ou mieloblástica (INCA, 2018).

Dessa forma, temos a leucemia linfoide crônica (LLC) que afeta as pessoas com mais de 55 anos, raramente afeta as crianças. A leucemia mieloide crônica (LMC) que na maioria dos casos acomete os adultos. A leucemia linfoide aguda (LLA), que é o tipo mais comum em crianças pequenas, mas também ocorre em adultos. E a leucemia mieloide aguda (LMA), que ocorre tanto em adultos como em crianças, mas a incidência aumenta com o aumento da idade (INCA, 2018).

As leucemias se originam de uma alteração genética adquirida, ou seja, não hereditária. A divisão e morte celular são controladas por informações contidas nos genes, dentro dos cromossomos. Erros que acontecem no processo de divisão da célula podem causar uma alteração genética que ativa os chamados oncogênese, que promovem a divisão celular, ou que desativam os genes supressores de tumor, responsáveis pela morte celular (apoptose). Em ambos os casos há, então, uma multiplicação exagerada de uma mesma célula, levando ao surgimento do clone (câncer) (INCA, 2018).

A leucemia de crescimento lento ou crônica pode não causa quaisquer sintomas no início, enquanto a leucemia de cunho agressivo ou de rápido crescimento, pode levar a sintomas graves, assim, em ambos os casos causam anemia, hemorragias e infecções. Já o tratamento depende de muitos fatores, o médico irá determinar as opções de tratamento de leucemia com base na idade e na saúde geral, o tipo de leucemia que o paciente tem ou se já espalhou para outras partes do corpo, incluindo o sistema nervoso central. E o tipo e subtipo da leucemia é muito importante, pois cada um tem uma forma específica de ser tratado (INCA, 2018).

A leucemia promielocítica aguda (LPA) ou leucemia mieloide aguda de subtipo M3 (LMA-M3 de acordo com a classificação Franco-Américo-Britânica – FAB) é caracterizada por alterações estruturais cromossômicas. Na grande maioria das vezes ocorre por translocação que sempre envolvem o loci gênico 21 localizado no braço longo do cromossomo 17 (17q21), que é responsável pela produção do receptor α do ácido retinoico (RARα) (LEAL, 2009).

A LPA possui incidência estável entre jovens e adultos de 20 a 59 anos de idade e não é predominante em nenhum dos sexos. Nos países desenvolvidos a incidência varia de 4% a 15%, possuindo maior incidência em países de colonização latina e algumas regiões da Espanha com incidência de 20% a 28% (JÁCOMO, 2008). Porém, “a real incidência do LPA não é conhecida, e a maioria dos estudos baseia-se em registros hospitalares” (JÁCOMO, 2008, Pg.84).

Desenvolvimento

A mutação clássica da LMA-M3 e que é responsável por 90% dos casos de LPA, está associada à translocação t(15;17)(q22;q21) (SAGRILLO, 2005). Que é responsável pela formação de genes quiméricos e oncoproteínas de fusão (LEAL, 2009).  

A troca recíproca e balanceada realizada na translocação do lócus gênico da PML (Promyelocitic Leukemia) localizado no braço longo do cromossomo 15 (15q22) e o lócus gênico do receptor alfa do ácido retinoico (RARα) que localiza-se no braço longo do cromossomo 17 (17q21) leva à formação de dois genes híbridos: PML-RARα, localizado no derivativo do cromossomo 15 [der(15)], e o RARα-PML, localizado no derivativo do cromossomo 17 [der(17)].

Estudos sugerem que o gene PML “controla a indução de apoptose dependente de p53, supressão de crescimento e senescência celular em resposta a radiação ionizante e transformação oncogênica” (LEAL, 2009, Pg. 3). Bem como, o gene RARα codifica o receptor do ácido retinoico que cumpre papel fundamental no processo de diferenciação mieloide (LEAL, 2009).

A oncoproteina PML-RARα mantem seus domínios funcionais, além disso bloqueia a maturação mioloide no estado de promielócitos, o que pode ser um dos primeiros passos no processo de leucemogênese (LEAL, 2009).

A alteração genética, portanto, dará origem a transformações moleculares. Estas transformações aparecem em forma de expressão de proteínas fusionadas, como a PML-RARα que a pesar de possuir sensibilidade reduzida ao ATRA reage a doses suprafisiológicas da substância permite que haja dissociação do complexo repressor (Imagem 1).

 Imagem 1 – Fonte: JÁCOMO (2008)

A literatura apresenta também formas alternativas de LPA, onde o gene RARα se apresenta fusionado a outros genes que não o PML, sendo estas: “PLZF (promyelocytic leukemia zinc finger), NPM (nucleophosmin) e NuMA (nuclear mitotic apparatus) como resultado de translocações das alternativas: t(11;17)(q23;q21), t(5;17)(q35;q21) e t(11;17)(q13;q21), respectivamente” (SAGRILLO, 2005, Pg.95).

Além destes a literatura aponta para a possibilidade do gene RARα estar fusionado com o gene STA5b originando um derivativo do cromossomo 17 [der(17)]. Segundo Leal (2009) “análise cromossômica revelou que o der(17) era resultado da duplicação intersticial da região do cromossomo 17 - 17q21-q23 e estudos moleculares permitiram verificar a inserção do gene STAT5b no segundo íntron do gene RARα”.

Bem como, verificou-se a fusão do gene do receptor alfa do ácido retinoico com outros dois genes: PRKAR1A e FIP1L1. Genes que têm, respectivamente, localização no braço longo do cromossomo 17 (17q24) e no braço longo do cromossomo 4 (4q12), apresentando, neste último, translocação do tipo t(14;17)(12;21).

Segundo Leal:  

De modo geral, em comum com a doença associada à clássica t(15;17), em cada um desses casos o RARα foi encontrado rompido no segundo íntron, preservando os domínios funcionais nas respectivas proteínas de fusão. Estas proteínas parecem atuar de maneira dominante negativa sobre a proteína parental RARα. Além disso, essas proteínas de fusão (X-RARα) possuem, também, uma alta afinidade para o complexo correpressor, não respondendo a doses fisiológicas do ácido retinoico, levando com isso a uma repressão gênica incessante. Esta repressão gênica contribui para o bloqueio da diferenciação mieloide, desregulação do ciclo celular e vantagem proliferativa, culminando na transformação leucêmica. LEAL, 2009, Pg.6.

Conclusão

A possibilidade de tratar a LPA com doses farmacológicas de ATRA (imagem 1) dá a este subtipo de LMA melhor prognóstico entre as LA, podendo dar sobrevida livre de doença de até 5 anos. (JÁCOMO, 2008)

As formas alternativas à forma clássica de LPA podem apresentar resistência ao tratamento com ATRA por não possuir afinidade com a substância. (JÁCOMO, 2008) Por isso, “o diagnóstico laboratorial preciso e rápido é crítico para definir a conduta ideal para cada paciente”. (LEAL, 2009, Pg. 6) (Tabela 1)

Tabela 1 – Fonte: LEAL (2009)

Diversas técnicas laboratoriais podem ser utilizadas com fim de obter um diagnóstico preciso, porém cada uma delas apresenta vantagens e desvantagens no diagnóstico da LPA (Tabela 2).

Tabela 2 – Fonte: LEAL (2009)

Para Leal:

A citogenética convencional, hibridação in situ por fluorescência (FISH), reação em cadeia de polimerase por transcriptase reversa (RT-PCR) e a imunofluorescência com anticorpos anti-PML são opções disponíveis, cada uma com suas vantagens e desvantagens, que se complementam para definição do diagnóstico genético (Tabela 2). Na LPA, a técnica de RT-PCR, por ser altamente sensível e permitir identificar o ponto de quebra do gene PML e as isoformas do transcrito PML-RARα, é utilizada não só para confirmação do diagnóstico genético como também para avaliação da resposta terapêutica e monitoramento da doença. LEAL, 2009, Pg.7

O transplante de medula óssea (TMO) é uma alternativa terapêutica eficaz. Principalmente em pacientes diagnosticados com LMA-M3 que possuem bom prognóstico em relação aos demais. (HAMERSCHLACK, 2006) Os especialistas indicam ainda o uso do TMO em casos de segunda remissão completa ou de recaída, isto pois a TMO pode apresentar efeito curativo em cerca 30% dos casos de recidiva. (HAMERSCHLACK, 2006)

INTEGRANTES:

Alcina Gonçalves dos Santos

Igor Fellipe da Silva Aguiar

Itamar Ferreira de Sousa

Luana Dantas de Freitas

Maria das Graças Pereira Pacheco

Maria de Fátima Souza

Natan Damasceno Sudário

Thaís Macêda dos Santos

Referências bibliográficas

HAMERSCHLAK, Nelson et al. Estudo retrospectivo do tratamento de leucemia mielóide aguda com o transplante de medula óssea: a experiência brasileira. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 2006.

INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER. Tipos de câncer: Leucemia. 2018. Disponível em: <https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/leucemia>. Acesso em: 11 Mar. 2019.

JÁCOMO, Rafael Henriques; FIGUEIREDO-PONTES, LL de; REGO, Eduardo Magalhães. Do paradigma molecular ao impacto no prognóstico: uma visão da leucemia promielocítica aguda. Rev Assoc Med Bras, v. 54, n. 1, p. 82-9, 2008.

LEAL, Aline M.; KUMEDA, Cristina A.; VELLOSO, Elvira DRP. Características genéticas da leucemia promielocítica aguda de novo. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v. 31, n. 6, 2009.

SAGRILLO, Michele R. et al. Leucemia promielocítica aguda: caracterização de alterações cromossômicas por citogenética tradicional e molecular (FISH). Revista brasileira de hematologia e hemoterapia, 2005.

Bibliografia recomendada

LAMEGO, Rosana M. et al. Transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas em leucemias agudas: a experiência de dez anos do Hospital das Clínicas da UFMG. Rev Bras Hematol Hemoter, v. 32, n. 2, p. 108-15, 2010.

MENDONÇA, Nubia. Leucemia mielóide aguda na criança: como andamos no Brasil?. J Pediatr, v. 79, n. 6, p. 476-477, 2003.

SILVA, Graziele C. da et al. Diagnóstico laboratorial das leucemias mielóides agudas. Jornal brasileiro de patologia e medicina laboratorial. Rio de Janeiro, RJ. Vol. 42, n. 2 (2006), p. 77-84, 2006.