A genética por trás do comportamento suicida

A genética por trás do comportamento suicida

O que seria o suicídio?

O suicídio é um fenômeno multifatorial e que pode ser entendido como uma ação consciente de determinado indivíduo para consigo mesmo visando sua própria morte. Por ser multifatorial, são atribuídas diversas causas que podem influenciar, conjuntamente, uma pessoa para a realização de tal ato.

De maneira geral, o suicídio é atribuído mais a causas psicológicas, sociais, ambientais e emocionais. Após a publicação do livro “O suicídio”, de Émile Durkheim, em 1897, a ênfase social atribuída a esse comportamento foi imensa. Logo, as pesquisas com foco na neurobiologia e na genética do suicídio tinham pouca repercussão e as atribuições relacionadas a essas áreas eram minimizadas ou até mesmo desprezadas.

No entanto, com o avanço da tecnologia e da produção científica, a medicina, a biologia e áreas correlatas progrediram bastante. Isso se refletiu muito na questão genética e molecular. Partindo disso, muitas doenças, distúrbios, transtornos e comportamentos até então não relacionados às áreas das ciências naturais começaram a ser analisados sob essa ótica.

Essa lógica foi aplicada ao suicídio e a repercussão e a ênfase biológica sobre esse comportamento aumentou significativamente. Um comportamento multifatorial o qual quase não era visto a partir de uma visão genética passou a ser alvo de pesquisas e estudos.

O suicídio, também no âmbito da genética e das ciências naturais, é explicado de forma complexa. Basicamente, não se pode associar a realização desse ato a uma mutação cromossômica ou genética específica de modo causal e determinante, como nas heranças mendelianas, a exemplo genérico da síndrome de Down, causado por uma trissomia do cromossomo 21. A genética do suicídio ainda é alvo de muitos estudos e poucas conclusões específicas foram determinadas. No entanto, uma coisa é certa: ele possui significativamente predisposições genéticas, mesmo complexas, que somadas a outras disposições (ambientais e sociais) podem aumentar de modo intenso a tendência ou a tomada de decisão para o suicídio em muitas pessoas.

O início por trás da genética do suicídio

Como já dito, o suicídio era amplamente estudado sob os vieses das influências sociais, psicológicas e ambientais. Ele seria mais determinado por condições e pressões resultantes de fora do indivíduo do que por aspectos internos ou orgânicos. No entanto, alguns casos chamavam a atenção. Pode ser ilustrado nessa situação as altas concentrações do suicídio em certas famílias, como é o caso da do escrtior Ernest Hemingway (Côrrea e Barrero, 2006). Ele atentou contra a própria vida em 1961. Seu pai e sua irmã também já haviam realizado esse ato e outros familiares também seguiram a mesma influência. 

Fatos como esse despertavam um interesse em relação a possíveis influências genéticas por trás de tal ato. Partindo de inúmeros exemplos semelhantes ao da família do escritor, as contribuições genéticas não poderiam ainda serem ditas como certas. Disso, outros estudos, visando encontrar correlatos genéticos na manifestação do suicídio foram feitos.

Partindo de informações mostrada no livro da autora Jamison (2010), vários estudos abordando a temática do suicídio em famílias foram feitos e a correspondência entre tentativas e o próprio suicídio entre parentes daqueles que tinham tentado ou completado o ato foram bastante elevadas. Novamente, segundo Jamison (2010) “em estudos de crianças e adultos, bem como em portadores de doença psiquiátrica, os que se matam são pelo menos duas ou três vezes mais propensos a ter uma história de suicídio na família do que os que não o fazem”.

O Estudo Brent: nesse estudo, realizado por Brent e colaboradores, como mostra Côrrea e Barrero (2006), foram avaliados os familiares de adolescentes os quais haviam se suicidado com os familiares de adolescentes de um grupo controle ao qual não haviam cometido o referido ato. Do primeiro grupo, relativos aos adolescentes suicidas (58), pertenciam a amostra 203 parentes de primeiro grau e 607 de segundo grau. Do segundo grupo, dos adolescentes que não se suicidaram (55), tinham 207 familiares de primeiro grau e 589 de segundo. Foi possível constatar uma maior ocorrência desse fenômeno entre os parentes dos adolescentes suicidas.

O Estudo Egeland e Sussex: nesse estudo, realizado por Egeland e Sussex, encontrado em Côrrea e Barrero (2006), a população Amish foi analisada com foco nos suicídios ocorridos entre eles. Os Amish são um grupo religioso localizado em países como os Estados Unidos da América e o Canadá, caracterizado por seus costumes religiosos bastante conservadores, um estilo de vida comunitário e isolado das populações em geral. Em termos de ambiente propício ao surgimento do fenômeno autodestrutivo, essa população seria basicamente imune: eles são altamente religiosos e coesos socialmente, algo que evitaria o surgimento do suicídio, conforme Durkheim (Durkheim, 2014). No entanto, o suicídio ainda ocorria nessas comunidades. E além disso, concentrava-se em núcleos familiares específicos. 

Foram revistos e estudados os suicídios ocorridos em um intervalo de tempo de 100 anos nessa determinada população Amish. Dentre os 26 suicídios, 16 deles eram pertencentes a apenas 4 famílias, o que sugere fortemente indícios de influências genéticas sobre tal comportamento.

Quando se pensa em estudar a influência da genética em certos distúrbios, doenças, transtornos ou comportamentos, um primeiro foco de pesquisa direciona-se para irmãos gêmeos. Dentro os gêmeos, existem os monozigóticos e os dizigóticos. A priori, sabe-se que os primeiros compartilham basicamente 100% do DNA, enquanto que os segundos apenas 50%. Logo, se o fenômeno estudado, no caso o suicídio, tivesse influência dos genes, a expressão de tal ato seria maior dentro os gêmeos monizogóticos.

Vários estudos foram feitos relacionando a questão dos gêmeos e um possível comportamento suicida. Haberdlant, em estudo verificado em  Côrrea e Barrero (2006), realizou sua pesquisa com 149 gêmeos, dentre os quais no mínimo um havia tirado a própria vida. Dentre os pares que cometeram suicídio (9 casos), todos eram monozigóticos. Entre 98 pares dizigóticos, não se teve concordância para o fenômeno. 

Um outro estudo que aborda essa questão é o de Juel-Nielsen e Videbach, o qual foi citado na obra Suicídio: uma morte evitável (Côrrea e Barrero, 2006). Nessa pesquisa, dos 19 pares de monozigóticos, 4 cometeram suicídio. Entre os dizigóticos, 58 pares, nenhum se matou. 

Roy e colaboradores, um outro estudo verificado em Côrrea e Barrero (2006), mostra a realização de uma pesquisa com uma metodologia, dessa vez, diferente. Eles resolveram avaliar as tentativas de suicídio entre gêmeos (35 casos) cujo seu par já havia se suicidado. Em sua conclusão, eles mostram que 10 dentre 26 gêmeos monozigóticos atentaram contra sua própria vida, mas dos 9 gêmeos dizigóticos, nenhum tentou o suicídio.

Uma outra forma de se procurar influências genéticas e não ambientais sobre parentes é voltando-se para os casos de adoção. Caso filhos que compartilhem apenas laços genéticos com os pais biológicos venham a se suicidar e constate-se que alguns de seus parentes biológicos também realizaram o ato, ao passo que os parentes adotivos não tenham tido números significativos para o fenômeno,  a influência genética acaba por ser confirmada mais uma vez.

Foi feito um estudo baseando-se nos registros de adoção de Copenhague entre 1927 e 1947. Foram examinados 56 adotados que se suicidaram e 57 adotados que não se suicidaram. O suicídio foi mais presente entre os parentes biológicos do que com os dos adotivos. Em relação a dados, 12 entre os 269 parentes biológicos se suicidaram, enquanto que nenhum dos 147 parentes adotivos se suicidou., conforme dados verificados nas obra sobre o suicídio de Côrrea e Barrero (2006) e Jamison (2010).

Partindo-se de todos esses estudos, percebe-se claramente, ao mínimo, uma predisposição genética para o complexo fenômeno do suicídio. Apesar de, como já informado, não se ter regiões ou genes definidos ou específicos para o suicídio, algumas regiões são amplamente estudadas e algumas apresentam indícios de fazerem parte dessa maquinaria genética relativa ao suicídio.

A genética molecular por trás do suicídio

Em termos de genética, as síndromes, mutações e transtornos são ocasionados por mutações, que são basicamente alterações na sequência de nucleotídeos da estrutura do DNA. Elas podem ser mutações cromossômicas ou gênicas. O comportamento suicida é estudado sob o viés de alterações gênicas, uma vez que elas são mais sutis. Elas se caracterizam por estarem relacionadas a genes específicos. Elas podem ser de adição ou subtração, quando altera o código genético e estabelece uma nova sequência de bases, que poderá alterar o aminoácido da cadeia de proteínas, podendo alterar a proteína a ser formada ou inativá-la. Tem-se também a por substituição, a qual uma base nitrogenada purina é trocada por uma primidida.

Dadas essas informações, pode-se partir para a questão da genética molecular por trás do suicídio. Como já explicitado, o suicídio posui um padrão complexo em suas relações genéticas, isto é, não se tem genes definidos e específicos para o surgimento desse comportamento, apenas genes candidatos que podem estar associados. Uma outra questão é a não existência de apenas um fator biológico/orgânico para a sua expressão, mas uma certa combinação de fatores, como sugerido hipoteticamente, a associação de mutações gênicas paralelas.

Dando início aos estudo genéticos/biológicos sobre tal fenômeno, é interessante, antes de partir-se para as questões moleculares específicas, ter ciência do estudos realizado por alguns pesquisadores americanos. J. Dee Higley, psicólogo, e colaboradores no National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism reazliaram uma pesquisa (Jamison, 2010) avaliando os níveis do ácido 5-HIAA no líquido cefalorraquidiano. Eles descobriram que os macacos com baixas concentrações apresentavam comportamentos mais agressivos e tempos depois a maioria dos que haviam morrido ou desaparecido pertenciam a esse grupo. A genética entra nesta situação uma vez que os genes são em parte responsáveis pelo funcionamento da serotonina no cérebro. Como apontam estudos, macacos rhesus que foram criados sem os seus progenitores mantinham níveis de 5-HIAA no LCR muito semelhantes aos deles. Outro fator seria os aspectos agressivos do comportamento, muitos hereditários, ligados a genes específicos, a exemplo da enzima triptofano hidroxilase (TPH), associada com a própria questão dos níveis de 5-HIIA no LCR, o que influencia no comportamento suicída (Jamison, 2010).

De fato, um grande número de estudos associam o comportamento suicida a pequenas concentrações de 5-HIAA no cérebro, ou no mínimo, a riscos de tentativas de suicídio, conforme aponta Jamison, em seu livro, Quando a noite cai (2010):

“Maria Âsberg e seus colegas no Instituo Karolinska, na Suécia, bem como cientitstas de outros países, mostraram, por exemplo, que se o 5-HIAA é medido no LCR em pacientes com distúrbios de ânimo após terem tentado se matar, aqueles com concentrações muito baixas do metabólito serotonina são muito mais propensos a morrer de suicídio dentro de um ano do que aqueles com níveis mais altos. É possível que um nível baixo de 5-HIAA esteja correlacionado com uma tentativa a agir impulsiva e violentamente enquanto em turbilhão emocional agudo ou durante um episódio grave de doença psiquiátrica.”

Sendo assim, quais são os principais genes e sistemas biológicos relacionados ao comportamento suicida?

A Enzima Triptofano Hidroxilase (TPH)

A TPH é a enzima taxa-limitante na produção de serotonina. Com posse desse conhecimento, estudos foram sendo feito com o intuito de relacionar alterações genéticas na TPH e possíveis tendências ou atos suicidas.

A TPH é codificada por um gene ao qual fica situado na região do braço curto do cromossomo 11 (11p15.3-p14). Existem inúmeros polimorfismos desse gene, porém o foco das pesquisas são os A779C e o A218C. A questão do polimorfismo A779C é a entrada da citosina no lugar da adenina na região 779 do íntron 7; no caso do A218C, ocorre a mesma situação, porém na região 218 do íntron 7.

De modo geral, alguns estudos concluem que há relação entre esses polimorfimos e o comportamento suicida e outros não. Dos que encontraram relação, uns falam da ligação entre o alelo C e o comportamento suicida, outros do alelo A. As razões para resultados discordantes quanto ao TPH nesse estudo podem ser explicadas por conta de os polimorfismos A779C e A218C serem intrônicos, não alterando a expressão gênica. A outra explicação estaria ligada ao fato dessa mutação nesses dois polimofirmos estar associada a outra mutação em um outro local gênico associado à enzima triptofano hidroxilase. Outra questão é o tamanho das amostras a serem estudadas, pois, como já foi dito, o suicídio no viés orgânico e genético é explicado por diversas variáveis e cada locus gênico estaria associada a apenas certa parte da expressão gênica, conforme pode ser verificado em vários estudos citador na obra Suicído: uma morte evitável (Côrrea e Barrero, 2006).
Levando em conta esses estudos sobre TPH e o alelo A218C, Rujescu e colaboradores , através de uma meta-análise com outros estudos, de acordo com o livro de Côrrea e Barrero (2006) mostraram uma pequena influência do alelo A em caucasianos, resultando em comportamento suicída. Rujescu et al e Bellivier et al., por estudos de meta-análise, que podem ser vistos na obra  Suicídio e comportamentos autolesivos (Saraiva et al., 2014) também constataram uma ligação do comportamento suicida e o alelo A do polimorfismo A218C. Li e He, de acordo com a mesma obra  citado anteriomente (Saraiva et al., 2014) mostraram, também, influências dos dois polimorfismos principais da TPH e o suicídio. Já Lalovic e Tureck, através de outra meta-análise, dessa vez verificada nas obras de Saraiva et al. (2014) e Côrrea e Barrero (2006)  não mostraram associação. No entanto, afirmaram que os polimorfimos poderiam estar associados a traços do comportamento suicida e não ao suicídio em si. Depois, Staner e colaboradores, como pode ser lido em Côrrea e Barrero (2006), corroboraram a pesquisa anterior mostrando relação com os polimorfismos da TPH e comportamento impulsivo e agressivo, o que predisporia o indivíduo ao suicídio.

De modo geral, percebe-se alguma influência da TPH em algum nível no fenômeno do suicídio. É mister que se façam mais estudos abordando essa enzima e a real influência dela no suicídio, bem como quais áreas estariam de fato sendo afetadas pelas mutações gênicas e como elas se expressariam de modo diferente em indivíduos predispostos ao suicídio.

Sistema serotoninérgico e suas relações com o suicídio

A regulação do humor e de comportamentos é bastante afetada pelo sistema serotoninérgico. O neurotransmissor chamado serotonina tem alta influência no sistema nervoso central. Ela está em completa relação com distúrbios de sono, agressão e até mesmo o suicídio, conforme nos mostra Jamison (2010). Existem focos de estudos associando, também, esse neurotransmissor a comportamentos suicidas. Por tudo isso, percebe-se que uma associação desse sistema ao fenômeno complexo do suicídio foi logo feita. Um dos precursores foi a pesquisa de Asberg e colaboradores, encontrado na obra de Saraiva et al. (2014), os quais evidenciavam uma baixa concentração do ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA), um dos compostos que dão origem à serotonina, no líquido cefalorraquidiano (LCR), conforme foi apontado no início da discussão desse tópico outro estudo, realizado por Jee. Outros estudos mostram, também, que suicidas possuíam menos transportadores de serotonina em regiões específicas do cérebro, como pode ser visto no livro Suicídio e comportamentos autolesivos de Saraiva et al. (2014).

Sistema serotoninérgico: gene SLC6A4

O transportador de serotonina (5-HTT) regula os níveis desse neurotransmissor. Esse transportador está relacionado com a recaptação da serotonina. Logo, fica evidente a importância e o foco dos estudos relativos ao gene que expressa o 5-HTT. Esse gene, o SLC6A4, encontra-se no cromossomo dezessete. O foco dos estudos residiu no polimorfismo comum Ins/Del de 44 pares de bases, que tem como resultado os alelos longo e curto. O alelo curto está relacionado a baixa atividade de transcrição e recaptação, enquanto o longo a uma alta atividade. Vários estudos fazem uma relação entre esse polimorfismo e a presença de atos e comportamentos ligados ao fenômeno do suicídio.

Na linha desses estudos que enfatizam essa associação, alguns mostram que o alelo curto pode estar associado ao suicídio e a métodos mais violentos ou mais letais. Já nas pesquisas envolvendo o grupo de Humberto Côrrea (Côrrea e Barrero, 2006), encontrou-se associação entre a área degenerada do gene SLC6A4 e o suicídio. Por tudo o que foi visto, mostra-se certa associação entre o alelo curto e também a atos mais violentos, que resultam no suicídio. Porém essas questões mostra mais uma vez o fator de herança complexa, mostrando que o suicídio não seria associado a apenas alguma região específica.

Uma meta-análise envolvendo doze pesquisas sobre o SLC6A mostrou uma certa ligação entre esse polimorfismo e o suicídio, bem como uma outra meta-análise, envolvendo 39 estudos efetuados nas populações da Europa e Ásia , de acordo com Saraiva et al. (2014),

Sistemas gabaérgico e glutamatérgico

Alguns estudos feitos com pessoas as quais cometeram suicídio apontaram para a importância dos sistemas ligadas aos ácidos aminobutírico (GABA) e glutamato. Estes dois compõem os neurotransmissores ligados à inibição e excitação. O GABA é formado por alguns subgrupos de receptores. Pesquisas mostram que certas alterações nesses subgrupos dos receptores GABA são associadas a vítimas de suicídio. Outra modificação foi relacionada ao transportador do GABA (SLC6A1) e vítimas de suicídio. Da mesma forma que ocorre com o GABA, o glutamato possui subunidades e alterações nestas foram vistas em pessoas que se suicidaram, conforme lido na obra de Saraiva et al. (2014).

Maquinaria exocitótica

Um dos processos mais importantes no que tange a neurotransmissão sináptica neuronal está relacionada com a fusão de membranas. Um importante complexo muito relacionado à doenças psiquiátricas é o SNARE. Estando em função direta com a liberação dos neurotransmissores, que são relacionados ao comportamento suicida, problemas nesse complexo podem estar relacionados a esse fenômeno, uma vez que os neurotransmissores não estariam mais atuando normalmente no indivíduo.

Outro achado ligado ao complexo SNARE diz respeito à proteína SNAP-25. Nas pessoas que cometeram suicídio, foi encontrado maiores quantidades dessa proteína. Ligados a isso, outros estudos mostram alterações ligadas a expressões dos genes de proteínas sinápticas em pessoas que se mataram, que pode ser lido e verificado nas obras de Saraiva et al. (2014) e Côrrea e Barrero, (2006).

Neurotrofinas

Neurotrofinas são moléculas ligadas a sobrevivência neuronal e plasticidade sináptica e se dividem em duas famílias: fator de crescimento de neuronal (NGF) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BMDF), bem como neurotrofina-3 (NT-3) e neurotrofina-45 (NT-4/5); há também o fator neurotrófico derivado da gia (GDNF). Elas podem atuar isoladamente ou em conjunto como sinalizadores celulares. Além disso atuam em dois receptores: o tropomiosin-related kinase (trk) e no pan-75 neurotrophin (p75ntr). Com isso, foi visto em estudos post mortem em vítimas de suicídio, encontrado na obra Suicídio e comportamentos autolesivos (Saraiva et al., 2014)) certa alteração nos níveis de neurotrofinas e seus receptores. Estudos com microray mostram uma diminuição no NTRK2 e no BDNF, este que regula os sistemas serotoninérgico, glutamatérgico e dopaminérgico. O gene BDNF tem sua localização no cromossomo 11q13. Seu polimorfismo mais estudado é o Val66Met, o qual tem substituída uma valina por uma metionina no códon 66 da proteina pró-BDNF, gene que por sua vez está ligado a várias doenças psiquiátricas com indivíduos que tentaram o suicídio, seguindo Saraiva et al. (2014).

Os próximos passos

Por tudo o que foi mostrado, desde os estudos iniciais com famílias e gêmeos até os mais modernos relativos ao estudo das bases moleculares do suicídio, constata-se que existe, sim, um componente genético e orgânico ligado a esse comportamento. No entanto, as pesquisas ainda não sabem dizer especificamente qual seria essa região ou influência genética. Conforme Jamison (2010), ter predisposições genéticas para o suicídio não implica necessariamente na expressão desse comportamento. Apenas diz que somado a outras situações da vida do indivíduo, a tomada de decisão para esse ato é aumentada significativamente. Como cita a autora, a doença de Huntington é totalmente genética, logo ela irá certamente se desenvolver em indivíduos com tal genética. O suicídio é mais complexo, e é necessária a interação de vários fatores. Levando em conta que esse comportamento abarca quase 800 mil mortes por anos, segundo dados da OMS, encontrado no site sobre prevenção e suicídio (http://www.www.prevencaosuicidio.blog.br/), é mister que além dos procedimentos já adotados em vistas de entender e reduzir o suicídio, invista-se nas pesquisas neurobiológicas desse fenômeno. Desse modo, com uma abordagem de fato interdisciplinar, indo desde as ciências humanas às ciências naturais (moleculares, químicas, médicas), tenha-se uma compreensão mais profunda de tal ato e que medidas preventivas, após isso, sejam criadas e as taxas anuais sejam significativamente reduzidas.

Integrantes

Artur Gabriel Gomes de Moraes
José Luis Amorim
Leonardo Luis Dias Rocha
Matheus de Sousa Cysneiros
Mayriane Santos Silva
Nilo Antunes Teixeira Junior
Silvio Gabriel Linhares Guimarães 

Acadêmicos do segundo período de Psicologia - UNIVASF 2018.1

Referências

Jaminson, K. R. Quando a noite cai: entendendo a depressão e o suicídio. 2 ed. Rio de Janeiro. Gryphus, 2010.

Côrrea, Humberto.; Barrero, S. P. (Coords). Suicídio: uma morte evitável. São Paulo. Editora Atheneu, 2006

Saraiva, C. B.; Peixota, B.; Sampaio, D. (Coords). Suicídio e Comportamentos Autolesivos – Dos Conceitos à Prática Clínica. Lisboa. Lidel, 2014.

Durkheim, Émile. O Suicídio. 1a. ed. São Paulo: Edipro, 2014.

Fontenelle, Paula. Dados mundiais sobre o suicídio: estatísticas mundiais. Disponível em: http://www.www.prevencaosuicidio.blog.br/dados. Acesso em 09 maio de 2019